Como respirar ou piscar, comportamentos regulados por nossos ritmos circadianos, como digestão e ciclos de sono e vigília, passam despercebidos pela maioria das pessoas. Mas quando os ritmos circadianos funcionam mal, o resultado pode ser qualquer um de uma ampla gama de distúrbios crônicos sérios, desde insônia e depressão a obesidade, diabetes e transtorno bipolar.

Uma peça-chave para o quebra-cabeça dos ritmos circadianos e dos distúrbios em que estão envolvidos é o hormônio melatonina , que o cérebro produz à noite, para facilitar o adormecimento e ajustar os ajustes circadianos.

Agora, uma equipe de pesquisadores da UC San Francisco (UCSF), da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill (UNC) e da Universidade de Buffalo (UB) descobriu através de uma vasta e inovadora biblioteca computacional as primeiras moléculas que podem modular ritmos circadianos ligando com alta seletividade o receptor de melatonina MT1 no relógio biológico, localizado no hipotálamo na base do cérebro.

A pesquisa, publicada em 10 de fevereiro on-line antes da impressão na Nature , facilitará muito o desenvolvimento de terapias direcionadas que podem imitar ou neutralizar as ações da melatonina, que está implicada em vários distúrbios circadianos que variam de depressão, cegueira, distúrbio afetivo sazonal e sono. distúrbios às dificuldades vivenciadas como resultado de jet lag e turnos de trabalho.

Ritmos sincronizados

“Essa descoberta nos permite focar agora no desenvolvimento de novas moléculas únicas para gerar uma resposta que ajude a alinhar os padrões de sono e outros ritmos biológicos com os ciclos ambientais de luz e escuridão, proporcionando a sensação de bem-estar que só é vivenciada quando esses ritmos estão sincronizados “, disse Margarita L. Dubocovich, Ph.D., SUNY Professora Distinta do Departamento de Farmacologia e Toxicologia da Escola de Medicina Jacobs e Ciências Biomédicas da UB.

Dubocovich é um dos três autores correspondentes, com Brian K. Shoichet, Ph.D., professor do Departamento de Química Farmacêutica da UCSF, e Bryan L. Roth, MD, Ph.D., Michael Hooker Professor Distinto da UNC School of Medicine.

Eles observam que a nova pesquisa representa uma notável confluência de conquistas e especializações importantes e complementares em três instituições. Eles são todos os três membros do Programa de Prêmios de Ciências Clínicas e Translacionais do Centro Nacional de Ciências Translacionais Avançadas dos Institutos Nacionais de Saúde.

Essas conquistas são:

  • A descoberta de ligantes não relacionados a qualquer ligante conhecido do receptor de melatonina por meio do acoplamento computacional (simulando a ligação tridimensional) de mais de 150 milhões de moléculas diversas, “sob demanda” (UCSF).
  • A descoberta de que essas moléculas (UCSF 7447 e UCSF 3384) que nunca existiam antes se vincula com alta resistência e seletividade aos receptores de melatonina MT1 de humanos ou camundongos. Eles geram respostas celulares opostas às da melatonina, que forneceram a justificativa para o comportamento circadiano do mouse. (UNC)
  • A descoberta de que as respostas celulares vistas in vitro se traduzem diretamente para a função in vivo, diminuindo o ajuste para um novo período de luz / escuridão ambiental no modelo de jet lag, com um achado inesperado demonstrando que eles imitam a melatonina para modular ritmos na ausência de sinais de luz (UB).

Este trabalho foi facilitado pela publicação na primavera passada da primeira estrutura cristalina do receptor MT1, fornecendo à equipe o “modelo” para encaixar novas moléculas de melatonina no bolso do receptor.

“Para nós, foi emocionante ver a novidade dos novos ligantes que surgiram ao encaixar membros de uma biblioteca química ultra-grande na estrutura do receptor”, disse Shoichet. “Isso é o que sempre se espera em um programa baseado em estruturas – encontrar novas químicas não imagináveis ​​por conhecer o ligante endógeno (aqui, melatonina). O que tornou isso duplamente emocionante foi ver as novas químicas levarem a novas sinalizações, no laboratório de Roth. experimentos e farmacologia animal inesperada no laboratório de Dubocovich “.

Roth acrescentou: “Meu laboratório da UNC passou mais de um ano caracterizando as propriedades farmacológicas e semelhantes às drogas das moléculas antes que pudéssemos entregá-las para testes em animais no laboratório Dubocovich da UB. Estávamos todos entusiasmados ao ver que os novos compostos Brian e eu descobri que tinha propriedades interessantes em ratos “.

Pesquisa de quinze anos

A nova pesquisa limita o que Dubocovich diz ter sido sua pesquisa de 15 anos para descobrir os ligantes MT1.

“Desde que demonstramos que o efeito da melatonina de redefinir os relógios biológicos em modelos circadianos in vivo ocorre por meio de ações nos receptores MT1, nos concentramos em várias colaborações na busca de ligantes que se ajustassem melhor ao receptor humano de melatonina”, disse ela. “Nossa esperança sempre foi encontrar moléculas seletivas do tipo MT1, que funcionem para modular as respostas dos ritmos circadianos como com a melatonina ou seu oposto como com as moléculas descobertas neste estudo”.

O objetivo final, ela disse, sempre foi o de desenvolver drogas que pudessem resolver todos os distúrbios que perturbam os ritmos circadianos. “Então”, observou ela, “quando Brian Schoichet telefonou para perguntar sobre nosso interesse em testar em nossos modelos circadianos de mouse as novas moléculas que eles haviam identificado em sua biblioteca muito grande de mais de 150 milhões de compostos, estávamos ansiosos para colaborar!”

A disponibilidade da vasta biblioteca virtual da UCSF foi um aspecto crítico da pesquisa. Dubocovich a descreveu como uma “mina de ouro” de milhões de moléculas com formas distintas, muitas das quais nunca foram sintetizadas ou vistas na natureza, e todas elas disponíveis para mineração e “encaixe” (encaixe) no bolso do receptor alvo . A equipe avançou a pesquisa diretamente da descoberta dessas moléculas à avaliação de sua capacidade de imitar ou se opor ao efeito da melatonina, a demonstrações in vivo de como essas moléculas afetam a função circadiana dos animais.

A equipe achou especialmente interessante que as duas moléculas descobertas neste estudo gerem duas respostas circadianas distintas e opostas do mouse, que dependem do tempo do relógio e das condições ambientais de luz que os animais experimentam.

Nos experimentos em que o início da escuridão é avançado (conhecido como modelo de reentramento ou jet lag), as moléculas diminuem esse re-treinamento ou ajuste, um efeito oposto ao da melatonina. No entanto, quando os ratos foram expostos ao escuro constante, as duas moléculas demonstram um efeito idêntico ao da melatonina .

“Isso pode ser potencialmente útil para gerar ritmos para o dia de 24 horas em populações removidas da exposição natural à luz / escuridão, incluindo os cegos, bem como alguns trabalhadores em turnos, trabalhadores submarinos ou aqueles que trabalham em ambientes extremos, como exploradores polares”. ela disse.

Jet lag e cronofarmocologia

“Quando o corpo é exposto a uma mudança brusca no ciclo claro / escuro, como o que experimentamos quando viajamos pelos continentes, não há tempo suficiente para o relógio biológico se ajustar ao chegar ao destino”, explicou Dubocovich.

“Dar essas novas moléculas no tempo apropriado do relógio em um ciclo claro / escuro nos permitiria desacelerar nossa capacidade de nos ajustar ao novo ambiente, potencialmente fornecendo um tratamento para certos tipos de jet lag e, mais importante, abordando outras condições afetadas por perturbações do ritmo circadiano, como turnos, distúrbios do sono e depressão “, afirmou.

Essa descoberta reforça o crescente interesse pela cronofarmacologia, cuja premissa é que os medicamentos administrados no momento em que o relógio biológico de um paciente está pronto para recebê-los – dadas as condições de uma hora exata do dia e a iluminação ambiental – produzirão um resultado mais eficaz.

Dubocovich disse que o próximo passo será identificar as vias moleculares e de sinalização que traduzem a resposta exercida por essas moléculas desde o momento em que interagem com os receptores no relógio biológico até o comportamento circadiano final expresso em um mouse ou humano.