O principal obstáculo para curar o HIV é um vasto reservatório de “provírus latentes e competentes para replicação”, que se infiltraram nas próprias células que ajudam a orquestrar a resposta imune.
De todas as barreiras à cura do HIV, nenhuma representa um dilema tão difícil quanto a latência, uma fase inativa na qual os provírus estão essencialmente à espera, mas permanecem capazes de reativação. Um provírus é um vírus inativo hospedado por uma célula. E no caso do HIV, as células que fornecem um refúgio seguro para os vírus são as várias subpopulações de células T CD4 +, membros-chave do sistema imunológico.
Na fase latente, os provírus evitam a vigilância pelo sistema imunológico e escapam à aniquilação por medicamentos anti-retrovirais . Só esses dois fatores fizeram do HIV um quebra-cabeça extraordinário para resolver.
O Dr. Robert F. Siliciano, professor de medicina da Universidade Johns Hopkins, cuja pesquisa definiu o entendimento do reservatório de HIV, estuda o fenômeno há mais de duas décadas.
No último trabalho de pesquisa publicado por Siliciano e seus colaboradores na Universidade da Califórnia, em San Francisco, e no Howard Hughes Medical Institute, em Baltimore, a equipe destacou um ponto importante: embora várias subpopulações de células T CD4 + abrigem provérbios latentes, elas mostram baixa indutibilidade dos vírus do HIV-1 em condições experimentais. A resolução da latência do HIV abre caminho para a cura, dizem esses pesquisadores.
“A latência pode ser inicialmente devido à falta dos principais fatores hospedeiros necessários para a expressão do gene do HIV”, disse Siliciano, que está na vanguarda dos pesquisadores que desejam eliminar os teimosos reservatórios dos vírus do HIV.
Siliciano disse à Medical Xpress que “com o tempo, as alterações epigenéticas podem contribuir para silenciar ainda mais a expressão do gene do HIV”, um fator que pode levar o HIV a um estado mais profundo de latência.
Para ter uma idéia de quão desconcertante esse pool de provírus latentes pode ser, a equipe de Siliciano enfatiza que a terapia antirretroviral pode efetivamente bloquear a replicação do HIV em pacientes infectados e prevenir ou reverter a imunodeficiência entre aqueles que tomam fielmente seus medicamentos. Mas a replicação viral é retomada poucas semanas após a interrupção do tratamento, e o bombardeio do corpo por vírus que se replicam recentemente surge do pool de vírus de HIV latentes, patógenos adormecidos que reativam para perpetuar a infecção.
Escrevendo na Science Translational Medicine , Siliciano e seus colegas observaram que a pesquisa mostrou que a proliferação de células T CD4 + infectadas pelo HIV constitui “um fator importante na geração e persistência do reservatório latente”.
Siliciano e seus colegas descobriram que os provírus intactos do HIV-1 são igualmente distribuídos em diferentes subconjuntos de células CD4 + da memória. Em sua pesquisa, a equipe estudou a latência relacionada às células T da memória central, células T da memória de transição e células T da memória efetiva.
Nos últimos 40 anos, a pandemia global de HIV / AIDS tem sido uma grande preocupação de saúde pública. A infecção é causada por um retrovírus, um patógeno de RNA que possui uma enzima – transcriptase reversa – que permite exclusivamente a transcrição do RNA viral no DNA ao entrar nas células do hospedeiro. O DNA do HIV pode então se insinuar no DNA cromossômico do hospedeiro, onde o vírus é expresso.
Desde o início da pandemia de HIV / AIDS no início dos anos 80, estima-se que 75 milhões de pessoas foram infectadas pelo vírus e aproximadamente 32 milhões morreram, segundo a Organização Mundial da Saúde. Os medicamentos anti-retrovirais podem controlar a infecção, mas não são curas devido ao poderoso fenômeno da latência viral.
No entanto, outros vírus são mais dependentes da latência como mecanismo de sobrevivência do que o HIV, que o utiliza além da capacidade de se replicar a um ritmo alarmante.
“Para alguns vírus, especialmente os da família do vírus herpes, a latência é uma estratégia viral importante para evitar a resposta imune. O HIV evita a resposta imune por uma evolução rápida e se replica continuamente em pessoas não tratadas”, disse Siliciano. “A latência ocorre quando algumas células T ativadas são infectadas, pois estão voltando ao estado de repouso, no qual os fatores hospedeiros necessários para a expressão do gene HIV não estão mais disponíveis”.
As pesquisas destinadas a curar a infecção continuam, apesar de um grande revés recente na produção de uma vacina contra o HIV, que os cientistas esperavam que pudesse prevenir completamente a infecção. Um estudo clínico baseado na África do Sul, conhecido como o HVTN 702 ou Uhambo, foi cancelado pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas dos Estados Unidos, o patrocinador do estudo.
Siliciano e seus colaboradores, enquanto isso, intitularam seu trabalho de pesquisa “Diferentes subconjuntos de células T CD4 + com memória de repouso humana mostram baixa indutibilidade semelhante dos vírus latentes de HIV-1”. Experimentalmente, eles examinaram subpopulações de células T CD4 + de 10 pacientes com HIV em terapia anti-retroviral.
O trabalho experimental foi baseado nesta premissa enganosamente simples: em certos subconjuntos de células T da memória CD4 +, o provírus pode estar em um estado de latência mais profundo, permitindo que a célula prolifere sem produzir proteínas virais. Isso pode, por sua vez, permitir que o vírus escape da depuração imunológica. Para avaliar a latência do provírus, a equipe usou um ensaio de crescimento viral de estimulação múltipla para cultivar células T CD4 +.
“O ensaio é uma variação do que usamos inicialmente para descobrir o reservatório latente”, disse Siliciano. “Se você ativar células T, a latência poderá ser revertida porque os fatores hospedeiros agora se tornam disponíveis no núcleo”.
