Os tumores podem criar um ambiente hostil para as células do sistema imunológico. Em um novo estudo, os pesquisadores do Centro de Câncer Lineberger da Universidade da Carolina do Norte desenvolveram um método para projetar células imunes para melhorar sua sobrevivência e proliferação, mesmo dentro de um tumor hostil.
Pesquisadores liderados pelo médico Gianpietro Dotti, da UNC Lineberger, relataram na revista Nature Biotechnology que criaram um método para fornecer um sinal estimulador para sobrecarregar as células imunológicas caçadoras de câncer , chamadas células T receptoras de antígeno quiméricas, que foram geneticamente modificadas para caçar e matar cânceres específicos. Sua descoberta pré-clínica oferece um método alternativo para amplificar as células T modificadas, evitando a ativação de outras células imunes que podem causar efeitos colaterais fora do alvo.
“Nosso estudo estava tentando ver se poderíamos encontrar uma estratégia alternativa para que ainda pudéssemos fornecer às células T sinais de proliferação, mas também quando e onde queremos que elas proliferem, causando menos efeito global em termos de células. “, disse Yang Xu, Ph.D., pesquisador associado da UNC Lineberger e autor sênior do estudo.
Pesquisando a imunoterapia CAR-T para tumores sólidos
A imunoterapia celular, ou imunoterapia com CAR-T, envolve a extração de células imunes específicas dos pacientes, a engenharia das células no laboratório para caçar células tumorais que exibem um alvo molecular específico e, em seguida, re-infundindo-as no paciente para combater o câncer.
Por meio do Programa de Imunoterapia Clínica, os pesquisadores da UNC Lineberger projetaram novas terapias de investigação CAR-T para linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin, mieloma múltiplo, neuroblastoma e leucemia que estão sendo estudadas em ensaios clínicos.
Os pesquisadores estão trabalhando para encontrar maneiras de tornar o CAR-T eficaz em tumores sólidos, que podem ser um ambiente hostil para as células T modificadas, disse Xu. Dentro de tumores sólidos, as células imunológicas não têm tanto acesso aos nutrientes do sangue que podem ajudá-los a crescer e proliferar.
“Uma maneira de melhorarmos isso é fornecer um sinal secundário para essas células T para que elas possam sustentar sua proliferação, mesmo quando as células estão em um ambiente muito hostil”, disse Xu.
Resultados da pesquisa
Primeiro, os pesquisadores descobriram informações importantes sobre a função da molécula estimuladora interleucina 23, ou IL-23. Eles determinaram que o receptor desse sinal estimulador está presente apenas quando as células T que combatem o câncer são ativadas.
Com base nessa descoberta, eles se perguntaram se poderiam projetar as células para produzir esse sinal de proliferação, e somente nas células T que estão combatendo o tumor.
“Pensamos: talvez pudéssemos usar isso de maneira a fornecer seletivamente o sinal de proliferação às células que encontram o tumor sem ativar as células espectadoras dentro do tumor”, disse Xu. “Descobrimos quando adicionamos IL-23 às células, quando essas células T foram ativadas, essas citocinas melhoraram sua proliferação, e esse método não tem nenhum efeito nas células T que não são ativadas”.
Os pesquisadores relataram um método de engenharia das células T para produzir a IL-23. Mais especificamente, os pesquisadores projetaram as células para que, quando reconhecessem o tumor e fossem estimulados a matar, eles também fossem estimulados a produzir IL-23, o que os ajuda a proliferar.
“Se você pensa em seu sistema imunológico – ele é regulado de maneira muito rigorosa”, disse Xu. “Você deseja que as células que reconhecem uma infecção ou tumor proliferem, aumentem em número dentro do tumor. Você não deseja que outras células que não sejam específicas para essa infecção sejam reativas. Se for esse o caso, poderá obter um ativação imunológica global em todo o corpo e acabamos com efeitos colaterais como alergias de pele. Prevemos que a IL-23 seria produzida e atuaria apenas nas células ativadas, que são as células CAR-T que estão encontrando as células tumorais “.
Os pesquisadores demonstraram seu método de aumentar a proliferação usando modelos de neuroblastoma e câncer de pâncreas em camundongos. Os pesquisadores estão planejando continuar seu trabalho para encontrar maneiras de melhorar as funções das células T modificadas de outras maneiras, como aumentar suas atividades metabólicas para que possam funcionar melhor em tumores pobres em nutrientes.
Eles também acreditam que essa nova descoberta poderia melhorar as terapias investigativas de CAR-T atualmente em estudo em ensaios clínicos. Dotti disse que outros projetos CAR-T investigativos, como os estudados na UNC para neuroblastoma pediátrico, incorporam uma estratégia diferente para aumentar as células CAR-T nos tumores que utilizam um sinal estimulador chamado interleucina-15 ou IL-15.
“Atualmente, estamos avaliando uma abordagem de imunoterapia investigativa do CAR-T para pacientes pediátricos com neuroblastoma que utiliza o CAR-T que constitui constitutivamente outra citocina chamada IL-15”, disse Dotti. “A engenharia da IL-23 parece ainda superior à estratégia da IL-15 em modelos pré-clínicos. Esperamos desenvolver clinicamente essa abordagem em um futuro próximo em tumores sólidos como o câncer de pâncreas”.
